Il borgo è situato nell’alta val Bormida, con l’insediamento urbano ubicato lungo la sponda destra del fiume Bormida che in questo tratto assume la denominazione di Bormida di Millesimo. Il territorio fa parte del Parco naturale regionale di Bric Tana.
A Millesimo è presente e preservato un sito di interesse comunitario, proposto dalla rete Natura 2000 della Liguria, per il suo interesse naturale, faunistico e geologico. Il sito è collocato nell’area boschiva del Bric Tana e Bric Mongarda dove sono presenti grotte in cui sono state ritrovate testimonianze preistoriche.
